холестерин

Высокий уровень «плохого» холестерина, липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), остается одним из главных факторов риска инфаркта и инсульта. За последние десятилетия врачи хоть и получили инструменты для его снижения в лице статинов и других препаратов, значительная часть пациентов все еще либо не достигает целевых показателей, либо плохо переносит лечение. Команда из Калифорнийского университета в Сан‑Диего объяснила, почему при диете с высоким содержанием холестерина печень постепенно теряет способность очищать кровь от ЛПНП, и нашла лекарство, способное вмешаться в этот процесс.

Как показало исследование, особое значение играет белок Ral. В норме клетки печени улавливают холестерин с помощью рецепторов ЛПНП на их поверхности, которые связывают частицы ЛПНП и втягивают их внутрь клетки, где перерабатывается холестерин. Чем больше таких рецепторов, тем эффективнее кровь очищается. Именно поэтому многие современные препараты направлены на увеличение числа рецепторов ЛПНП или продление их жизни. Но оказалось, что при хроническом избытке холестерина активируется Ral-зависимый путь, который ускоряет разрушение этих рецепторов.

В экспериментах на мышах и в культурах человеческих клеток ученые показали, что повышенный уровень холестерина активирует белок Ral, который запускает цепочку событий, приводящую к «втягиванию» рецепторов ЛПНП внутрь клетки и их разрушению в лизосомах. В этом процессе задействована лизосомальная протеаза CTSA. Проще говоря, при длительном холестериновом стрессе печень начинает сама уменьшать количество своих рецепторов к ЛПНП, и их уровень в крови растёт.

Дальше исследователи предположили, что удастся сохранить рецепторы, если заблокировать финальное звено этой цепи, то есть CTSA. Препарат под кодовым названием SAR164653 подавлял действие CTSA и стабилизировал рецепторы ЛПНП, что снижало уровень ЛПНП в крови у мышей. Причем этот препарат уже проходил ранние клинические испытания и продемонстрировал приемлемую безопасность. Это означает, что путь к проверке его эффективности при повышенном уровне холестерина может быть короче, чем обычно требуется для разработки совершенно нового лекарства.

Важность открытия в том, что до сих пор терапия в основном усиливала синтез рецепторов или препятствовала их разрушению через известные механизмы. Сигнальный путь Ral-CTSA не зависит напрямую от действий статинов или PCSK9-ингибиторов, которые обычно используют при терапии «плохого» холестерина. Для пациентов, которые слабо переносят существующие средства, это может стать действующим вариантом лечения.

Конечно, результаты получены лишь на доклиническом этапе. Однако само понимание того, как диетический холестерин запускает программу самоуничтожения рецепторов ЛПНП, закрывает давний пробел в биологии обмена липидов. И если гипотеза подтвердится у людей, то в будущем может появиться новый класс препаратов, помогающих контролировать холестерин там, где прежние методы были недостаточно эффективными.