старение мозга

Результаты работы, опубликованные в журнале Nature, акцентируют внимание на том, что понимание роли Х-хромосомы в функциях мозга может пролить свет на причины когнитивного разнообразия у женщин и на защитные механизмы, снижающие риск старения и нейродегенерации. Явный пример влияния Х-хромосомы на интеллект — синдром Тернера, при котором у женщин имеется только одна Х-хромосома. Симптомы синдрома Тернера – множественные физические аномалии и интеллектуальные расстройства. Важно, что степень этих нарушений может зависеть от того, была ли единственная Х-хромосома унаследована от матери или отца — в случае материнского происхождения ухудшения выражены сильнее, что также было подтверждено на модели синдрома Тернера у мышей.

Инактивация одной из двух Х-хромосом — материнской или отцовской — приводит к феномену Х-мозаицизма, при котором в разных клетках присутствует различная генетическая активность. Так, у одних наблюдается значительный или даже полный перекос в сторону активности одной из Х-хромосом, однако влияние этого перекоса или мозаицизма на функции организма остается во многом неизученным.

Исследование Х-хромосомы может объяснить гендерные различия в когнитивных способностях, таких как вербальная память, или риск развития нейродегенеративных заболеваний. Мозг экспрессирует больше генов, связанных с Х-хромосомой, чем с любой другой, что делает его особенно чувствительным к изменениям в активности этих генов.

В своей работе учёные стремились выяснить, как перекос в сторону активности материнской X-хромосомы влияет на функционирование мозга и организма, а также изучить особенности нейронов, экспрессирующих материнскую хромосому, по сравнению с нейронами, активирующими отцовскую Х-хромосому. Для этого они разводили самок мышей, чтобы те либо экспрессировали исключительно материнские X-хромосомы, либо комбинацию материнских и отцовских. Исследование выявило, что у мышей с активной только материнской X-хромосомой с возрастом наблюдалось более выраженное снижение памяти и обучаемости. Кроме того, в мозге этих мышей материнская X-хромосома ускоряла процессы биологического старения в гиппокампе — области, критически важной для когнитивных функций.

Команда исследователей провела подробный анализ нейронов, выявив определённые гены, которые были полностью подавлены на материнской X-хромосоме, но оставались активными на отцовской. С использованием технологии CRISPR учёные активировали эти подавленные гены у самок мышей, что привело к улучшению их когнитивных способностей в старости.

Хотя исследование не ставило целью выяснить, почему материнская X-хромосома ускоряет процессы старения мозга, ученые предположили, что гены, зависимые от полового наследования, могут обеспечивать преимущества в раннем возрасте, но приводить к нежелательным последствиям позже. Такая модель экспрессии генов полезна для развития мозга в молодом возрасте, но её эффект становится обременительным в старости. Ученые планируют продолжить изучение роли X-хромосомы в когнитивном здоровье, надеясь ответить на вопрос: можно ли обратить вспять влияние материнской X-хромосомы?

Авторы исследования предполагают, что терапия, блокирующая накопление CAG-повторов, позволит отсрочить или вовсе предотвратить развитие симптомов. Так, когда ген HTT транскрибируется для синтеза белка, ДНК расплетается на две нити, но во время их обратного соединения одна нить смещается относительно другой. При попытке «исправить поломку» ферменты, отвечающие за «ремонт» ДНК, часто ошибочно вставляют дополнительные повторы CAG. Поэтому один из возможных подходов к терапии — избирательное подавление действия этих ферментов.

Несколько исследовательских групп уже тестируют такой метод терапии на мышах, однако ни одна из них не продвинулась до испытаний на людях. По мнению Стивена МакКэррола, руководителя исследования в журнале Cell, такие методы имеют потенциал и для людей, в том числе если симптомы уже развились. Поскольку нейроны погибают только на поздней стадии, «даже у больного человека остаётся 95% нейронов, которые можно спасти».

Как считает Сара Эрнандес, исследователь болезни Гентингтона из Фонда наследственных заболеваний в Нью-Йорке, наиболее эффективной будет терапия, направленная одновременно на остановку «роста» повторов и снижение продукции мутантного белка гентингтина. По ее словам, новое исследование «определенно принесет новые подходы, которые дойдут до клиники».