гентингтон

Болезнь Гентингтона — тяжелое наследственное заболевание нервной системы, затрагивающее десятки тысяч людей по всему миру. Оно вызывает дегенерацию отделов мозга, отвечающих за координацию и плавность движений, что приводит к резким и неконтролируемым движениям. Больные также испытывают психические расстройства, включая ухудшение когнитивных функций и потерю самоконтроля. Симптомы обычно появляются в среднем возрасте и постепенно усугубляются в течение 10-20 лет, в конечном итоге приводя к смерти.

Болезнь возникает из-за мутации в гене HTT, который кодирует белок гентингтин. Этот ген содержит участок ДНК с повторяющейся последовательностью из трех нуклеотидов — цитозина, аденина и гуанина (CAG). У здоровых людей таких повторов 15-30, тогда как 40 и более повторов приводит к заболеванию. При этом образуется нестабильный белок гентингтин, который накапливается в нейронах мозга и разрушает их, особенно в структуре мозга под названием полосатое тело. Чем больше CAG-повторов, тем раньше начинают проявляться симптомы.

До недавнего времени ученые не знали, как именно мутация в гене HTT приводит к гибели клеток мозга и почему симптомы Гентингтона проявляются лишь в 30-50 лет. Чтобы ответить на эти вопросы, исследователи из Гарвардской медицинской школы и Института Броуда при MIT и Гарварде проанализировали число CAG-повторов в нейронах мозга шести человек, которые умерли от болезни Гентингтона. Результаты исследования опубликованы в журнале Cell.

Ученые разработали метод, позволяющий определить, сколько повторов накопилось в ядре каждой отдельной клетки и одновременно «прочитать» все РНК-транскрипты. Оказалось, что в большинстве нейронов число CAG-повторов не изменилось с момента рождения, однако в нейронах полосатого тела — их болезнь Гентингтона затрагивает в первую очередь — число повторов к моменту смерти значительно увеличилось, достигая 60-73 и даже сотен. Если же число повторов превышало 150, нейроны сначала теряли активность ключевых генов, а затем умирали.

С помощью компьютерного моделирования ученые установили, что в первые 20 лет жизни число CAG-повторов в нейронах полосатого тела увеличивается медленно, менее чем на 1 повтор в год. Но как только число повторов достигает 80, нейрон начинает накапливать их быстрее, и при достижении 150 повторов погибает в течение нескольких месяцев. Получается, мутация в гене HTT действует как «тикающая бомба», которая взрывается, когда таймер отсчитывает 150. Этот механизм объясняет, почему симптомы болезни начинают проявляться так поздно: большую часть жизни нейроны как бы «отсрочены» от токсичного воздействия мутации.

Авторы исследования предполагают, что терапия, блокирующая накопление CAG-повторов, позволит отсрочить или вовсе предотвратить развитие симптомов. Так, когда ген HTT транскрибируется для синтеза белка, ДНК расплетается на две нити, но во время их обратного соединения одна нить смещается относительно другой. При попытке «исправить поломку» ферменты, отвечающие за «ремонт» ДНК, часто ошибочно вставляют дополнительные повторы CAG. Поэтому один из возможных подходов к терапии — избирательное подавление действия этих ферментов.

Несколько исследовательских групп уже тестируют такой метод терапии на мышах, однако ни одна из них не продвинулась до испытаний на людях. По мнению Стивена МакКэррола, руководителя исследования в журнале Cell, такие методы имеют потенциал и для людей, в том числе если симптомы уже развились. Поскольку нейроны погибают только на поздней стадии, «даже у больного человека остаётся 95% нейронов, которые можно спасти».

Как считает Сара Эрнандес, исследователь болезни Гентингтона из Фонда наследственных заболеваний в Нью-Йорке, наиболее эффективной будет терапия, направленная одновременно на остановку «роста» повторов и снижение продукции мутантного белка гентингтина. По ее словам, новое исследование «определенно принесет новые подходы, которые дойдут до клиники».