лечение раковых клеток

Злокачественные опухоли живут на пределе своих физиологических возможностей. Из-за безудержного деления раковые ткани постоянно испытывают жесточайший дефицит кислорода и питательных веществ, и по всем законам биологии состояние постоянного истощения должно приводить к неминуемой гибели клеток. Однако эволюция научила рак оборачивать собственную уязвимость себе на пользу. Более того, оказалось, что реакция опухоли на клеточный голод буквально ослепляет иммунную систему, не давая ей атаковать истощенные клетки.

Чтобы понять, как опухоль превращает метаболический стресс в оружие против иммунитета, исследователи начали разбирать молекулярный аварийный режим, который включается в клетках при голодании и нехватке кислорода. Так в центре исследования ученых оказался интегрированный стрессовый ответ ИСО — древний защитный механизм, который заложен практически в каждой клетке нашего тела.

Когда нормальная клетка попадает в неблагоприятные условия, ИСО ставит ее клеточный цикл на паузу, давая время на адаптацию и починку повреждений. Но в агрессивных опухолях легких и поджелудочной железы этот спасительный механизм работает круглосуточно, и ключевым исполнителем активации этой системы выступает белок ATF4. Долгое время считалось, что он просто активирует гены, помогающие раку пережить внутренний кризис, но теперь выяснилось, что у него есть и другая функция.

Исследователи обнаружили, что ATF4 отдает клетке приказ отправить во внешнюю среду белок LCN2, который выступает в роли молекулярного сигнала бедствия. Главной мишенью этого белка становятся макрофаги, которых в зоне опухоли всегда в избытке. В здоровом организме макрофаги обязаны первыми атаковать большую клетку или патоген, но под интенсивным воздействием LCN2 они начинают подавлять другие иммунные клетки.

Перепрограммированные макрофаги выстраивают вокруг опухоли химический барьер, который наглухо блокирует доступ для Т-лимфоцитов, главных киллеров иммунной системы, которые физически способны уничтожить рак, но просто не могут до него добраться.

Этот механизм мог бы показаться идеальным планом выживания, если бы не одна критическая уязвимость. Поскольку LCN2 выбрасывается наружу в межклеточное пространство, он становится отличной мишенью для фармакологии. В отличие от внутриклеточного ATF4, до которого крайне сложно добраться лекарствам, плавающий снаружи LCN2 можно легко перехватить. Ученые создали специфические антитела, способные связывать и нейтрализовать LCN2 еще до того, как он успеет вступить в контакт с макрофагами.

Как только исследователи ввели мышиным моделям антитела, блокирующие LCN2, невидимый щит рухнул. Макрофаги перестали подавлять другие иммунные клетки, и в опухоль хлынули Т-клетки, уничтожая раковые опухоли. Комбинация с существующими препаратами для иммунотерапии усиливала эффект.

Чтобы подтвердить клиническую значимость результатов, команда проанализировала образцы тканей более чем ста тридцати реальных пациентов. Высокий уровень выделения LCN2 напрямую коррелировал с агрессивностью болезни и скудным ответом на лечение. Пациенты с низким содержанием этого белка жили в среднем на 27 месяцев дольше.

Важно держать в голове, что это не доказанная схема лечения для пациентов, но сама логика лечения очень привлекательна: опухоль в стрессе посылает наружу сигнал, который перепрограммирует макрофаги и не пускает Т‑клетки; если этот сигнал перерезать, иммунитет получает шанс вернуться в игру. Поэтому взаимодействие ATF4-LCN2 выглядит одновременно и как уязвимость опухоли, и как возможный биомаркер для терапии.