наследственные заболевания

Около 10-20% наследственных заболеваний — следствие бессмысленных, или «нонсенс-мутаций», приводящих к преждевременным стоп-кодонам, которые обрывают синтез белка, то есть на них производство белка заканчивается. Преждевременные стоп-кодоны – одна из основных причин прогрессии раковых опухолей: гены, продукты которых участвуют в процессах подавления роста опухолей, подвергаются мутациям, и не могут производить нормальные функциональные белки, подавляющие рак.

Обычно в качестве стратегии смягчения последствий преждевременных стоп-кодонов используют «бессмысленную терапию» – препараты, предотвращающие преждевременное завершение трансляции белка, что приводит к синтезу более полноразмерных белков, способных выполнять свою функцию. Но многие клинические испытания подобных препаратов не показывают должной эффективности. Оказывается, это связано с тем, что действенность терапии зависит не только от области мутации, но и от её окружения, что недостаточно учитывалось при клинических испытаниях.

Ученые из Барселоны вставили 6000 генетических вариантов с преждевременными стоп-кодонами в клеточные линии человека, и обработали их 8 препаратами, предотвращающих преждевременную терминацию трансляции. Была разработана вычислительная модель, проанализировавшая все комбинации лекарств и стоп-кодонов на наиболее эффективное лечение. Ученые заметили, что препарат, эффективный для стоп-кодона в одном участке, может быть не эффективен для другого стоп-кодона, расположенного в том же гене.

Причиной таких результатов может быть локальная последовательность нуклеотидов. Во-первых, в генетическом коде стоп-кодоны представлены тремя вариантами нуклеотидов: UGA, UAG и UAA. Белки распознают стоп-кодоны не на ДНК, а на молекуле информационной РНК, – на которой вместо Тимина располагается Урацил – отсюда и U вместо привычного T. Большинство препаратов лучше преодолевают стоп-кодон UGA, и меньше с UAG и UAA. Во-вторых, важны 3-8 нуклеотидов перед и после стоп-кодона. Нуклеотид А связывается с комплементарным T двумя водородными связями, когда G с комплементарным C – тремя. То, какая связь находится до и после стоп-кодона, также определяло эффективность терапии.

Так как болезнь может затрагивать сразу несколько нонсенс-мутаций, что особенно выражено при раке, наиболее эффективным оказалось комбинирование препаратов, так как не было одного лекарства, работающего сразу со всеми вариантами стоп-кодона. Данные вычислительной модели, прозванной исследователями RTDetective, показали: эффективная терапия должна заключаться в подборе нескольких препаратов в зависимости от специфичности их действия на определенные стоп-кодоны.

Сегодня все клинические испытания препаратов «бессмысленной терапии» игнорировали локальное окружение стоп-кодонов, что приводило к малоэффективному лечению. Вычислительная модель, разработанная учеными, потенциально может применяться в доклинических и клинических испытаниях лекарственных препаратов, а также при персонализированной медицине.