Как и другие организмы, бактерии время от времени приобретают полезные мутации, которые позволяют им приспособиться к новым условиям среды — в том числе и к действию антибиотика. Эти мутации закрепляются в процессе отбора и распространяются в популяции, в результате чего возникают устойчивые штаммы бактерий.
В основе УПП могут лежать различные генетические механизмы. Некоторые мутации изменяют структуру белка, на который воздействует антибиотик, делая его невосприимчивым к лекарству. Кроме этого, бактерии могут приобрести гены, которые кодируют белки-насосы, «выталкивающие» антибиотики из клетки, или ферменты, способные разрушать сами антибиотики. Например, фермент бета-лактамаза расщепляет бета-лактамное кольцо в пенициллине и других антибиотиках, тем самым делая их неэффективными.
Гены устойчивости часто располагаются не на бактериальной хромосоме, а на плазмидах – небольших кольцевых молекулах ДНК. Именно плазмиды играют решающую роль в распространении устойчивости среди бактерий, поскольку они легко передаются от одной бактерии к другой, перенося с собой гены резистентности. Особенно опасно, когда бактерия приобретает гены устойчивости к нескольким антибиотикам одновременно, формируя мультилекарственную устойчивость. Более того, в 2010-ых годах
обнаружили бактерии, устойчивые к «антибиотикам последней надежды», которые используются в крайних случаях, когда другие препараты бессильны.