генерация белков

В некоторых регионах укусы змей остаются одной из ведущих причин смертности и инвалидности. Всемирная организация здравоохранения относит эту проблему к числу самых важных среди забытых тропических заболеваний, таких как лихорадка денге и бешенство.

Традиционные методы лечения до сих пор основаны на антителах, которые извлекают из сыворотки крови животных – лошадей или овец, иммунизированных ядом змей. Такие антидоты нередко демонстрируют ограниченную эффективность и безопасность, требуют специальных условий хранения и квалифицированного медицинского вмешательства, что ограничивает их применение. Новая разработка ученых показывает, как методы машинного обучения могут решать важнейший проблемы человечества. Задачи, которые ранее занимали месяцы или годы, либо казались практически невыполнимыми, теперь решаются за минуты работы ИИ. Методы лечения токсинов змей не улучшились за последние 100 лет, но сейчас создание белков, эффективно блокирующих действие токсинов, стало реальностью благодаря вычислительным методам.

Интересно, что создание методов лечения укусов змей не было первоочередной задачей ученых из Вашингтонского университета. В конце 2022 года ученые представили инновационную программу RFdiffusion, которая значительно упростила процесс проектирования белков. Эта технология, вдохновленная подходами ИИ, использующимися для генерации изображений, такими как DALL-E и Midjourney, продемонстрировала эффективность в создании белков, способных надежно связываться с целевыми молекулами, включая белки, связанные с онкологией и аутоиммунными заболеваниями. Позже ученые решили оценить возможности RFdiffusion в разработке средств против укусов змей.

Используя RFdiffusion, исследователи создали «мини-связыватели» — белки, способные распознавать и связываться с ключевыми участками токсинов. Они сосредоточились на трех видах токсинов, выделяемых представителями семейства аспидов, в которое входят кобры, мамбы и гадюки. После анализа нескольких десятков конструкций были выявлены мини-связыватели, которые обладали исключительной способностью нейтрализовать действие токсинов.

Мини-связыватели нейтрализовали воздействие токсинов, влияющих на нейротрансмиттеры и вызывающих повреждения тканей. Более того, при введении мини-связывателей мышам, получившим смертельную дозу токсинов, животные были полностью защищены. Даже при моделировании укуса змеи, где антидот вводился спустя 15 минут, все испытуемые выживали.

Пока внедрение белков, созданных искусственным интеллектом, остается делом будущего, у ученых уже сейчас есть значительные преимущества. Ученые подчеркивают, что такие мини-связыватели отличаются высокой стабильностью, благодаря чему лечение с их использованием не потребует хранения в условиях охлаждения, как это необходимо для современных противоядий. К тому же их можно производить с минимальными затратами, используя бактерии в промышленных биореакторах. Это делает их потенциально дешевле и доступнее по сравнению с препаратамм на основе моноклональных антител, которые находятся на стадии разработки.

Однако стоит учитывать, что команда сосредоточилась на нейтрализации лишь нескольких компонентов ядов, выделяемых кобрами и другими аспидами. Для создания эффективного противоядия необходимо также учитывать фосфолипазы — еще один класс токсинов, на который необходимо обратить внимание. Оптимальным подходом станет разработка «коктейля» из мини-связывающих белков, состав которого можно адаптировать под специфические яды змей, обитающих в конкретных регионах.

Научная группа уже начала работать над тем, как перенести разработки в клиническую практику. Несмотря на то, что привлечение инвестиций для борьбы с онкологическими и аутоиммунными заболеваниями не вызывает затруднений, финансирование исследований, связанных с забытыми болезнями, такими как укусы змей, оказывается гораздо сложнее. Путь к внедрению этих технологий для лечения инфекционных заболеваний или проблем развивающихся стран, таких как укусы змей, оказывается намного труднее, но ученые продолжают совершенствовать разработанные инструменты.

Авторы протестировали модель на гене PAX5, мутации в котором встречаются у 30% пациентов с детской лейкемией. С помощью GET они выяснили, как именно определенная мутация нарушает взаимодействие белка PAX5 с другим транскрипционным фактором в лейкоцитах, что в итоге приводит к заболеванию. Предсказания модели были подтверждены лабораторными экспериментами, а AlphaFold 3 дополнил эти результаты, уточнив структурные детали взаимодействия двух белков.

GET не только устанавливает функциональные последствия мутаций, но и может помочь в изучении «темной материи» генома — участков ДНК, которые не кодируют белки, но часто выполняют регуляторные функции. Как отмечает Рабадан, «большинство мутаций, обнаруженных у пациентов с раком, расположены в “тёмных областях” генома. Эти мутации не влияют на функцию белка и остаются малоизученными». По словам ученого, модель поможет раскрыть роль этих участков.

Способность GET точно предсказывать функционирование как здоровых, так и больных клеток может привести к появлению новых экспериментальных подходов и улучшить понимание сложных заболеваний. Учитывая активное развитие ИИ, GET и подобные модели найдут широкое применение в научных исследованиях, открывая «новую эру в биологии».