лечение вич

Первым человеком, полностью избавившимся от ВИЧ-инфекции, еще в 1980-е годы стал Тимоти Рэй Браун, известный как «берлинский пациент». Помимо ВИЧ, Браун страдал тяжелой формой рака крови, и ему потребовалась пересадка костного мозга. Однако пациенту пересадили не обычные донорские клетки, а «особые» — с мутацией в гене CCR5 — что «заодно» излечило его от ВИЧ.

Рис. 1. «Берлинский пациент»
Источник: [2]

Ген CCR5 кодирует белок-рецептор на поверхности иммунных клеток, который вирус иммунодефицита использует для проникновения в клетку. CCR5 уже долго используют как мишень для разработки лекарств от ВИЧ. Но некоторым людям повезло и от природы — а именно обладателям двух копий мутации CCR5-Δ32, когда из гена CCR5 «выпадает кусочек». Напомним, что человек имеет по две копии каждого гена, по одной от отца и от матери. Оказывается, что носители двух мутантных копий гена CCR5 полностью устойчивы к заражению ВИЧ — но таких людей европейского происхождения всего 1%. А люди только с одной мутантной копией гена, которых 10%, не защищены от заражения вирусом. При этом болезнь у них прогрессирует медленнее.

CCR5 знаменит и тем, что именно его в 2018 году отредактировал с помощью CRISPR/Cas9 китайский ученый Хэ Цзянькуй, создав первых в истории генно-модифицированных людей — девочек-близняшек Лулу и Нану. Ученый искусственно внес мутацию в CCR5 оплодотворенной яйцеклетки, полученной путем ЭКО. Отец девочек был ВИЧ-положительным, и мутация должна была защитить их, а в идеале и их потомков, от заражения.

Однако и власти, и научное сообщество резко осудили этот эксперимент. Риск заразиться ВИЧ был слишком мал по сравнению с рисками применения на людях тогда еще недостаточно опробованной технологии CRISPR-Cas9. Вдобавок оказалось, что CRISPR/Cas9 сработал не очень точно. Этот случай спровоцировал громкий скандал и острые дискуссии о допустимости редактирования генома человека. Хэ Цзянькуя приговорили к трем годам тюрьмы и штрафу в 3 млн юаней, или почти $500 тыс.

Рис. 2. Хэ Цзянькуй рассказывает о своем эксперименте на международном саммите
Источник: [3]

Вслед за «берлинским пациентом» от ВИЧ удалось полностью избавиться еще 5 больным лейкемией, которым пересадили костный мозг. А в конце июня 2024 г. на 25-й Международной конференции по СПИДу в Мюнхене ученые представили последний известный случай излечения от ВИЧ — случай «следующего берлинского пациента». Он и перевернул представления ученых о приобретении устойчивости к вирусу.

Мужчине из Германии диагностировали сначала ВИЧ, а через 6 лет острый миелоидный лейкоз. Однако донора с мутациями в обеих копиях CCR5 найти не смогли, и пациент получил стволовые клетки от донора только с одной мутантной копией гена. Лечение прошло хорошо: уже через месяц стволовые клетки костного мозга пациента полностью заменились донорскими. Через 3 года пациент перестал принимать антиретровирусные препараты, подавляющие ВИЧ. А спустя 6 лет исследователи и вовсе не выявили в его организме признаков заболевания.

Получается, в излечении «следующего берлинского пациента» ключевую роль сыграла не мутация в CCR5. Но при этом дело и не в трансплантации костного мозга самой по себе, ведь пересадка стволовых клеток от доноров с обычными генами CCR5 не приносит устойчивости к ВИЧ. Что же тогда помогло пациенту?

Ученые считают, что ключевую роль сыграло снижение резервуара ВИЧ, вызванное рядом причин. Во-первых, после антиретровирусной терапии количество вирусных частиц в организме значительно упало. «Уцелевшие» после этого вирусы «скрывались» только внутри иммунных клеток пациента, в так называемом резервуаре ВИЧ. Но и большую часть этих клеток вместе с живущим в них вирусом убила химиотерапия, которую проводили перед трансплантацией костного мозга. А оставшийся резервуар ВИЧ «помогли» уничтожить клетки, пересаженные от донора. Избавлению от вируса способствовало и то, что полная замена стволовых клеток пациента на донорские прошла быстро. CCR5 тоже внес свой вклад: и пациент, и донор имели по одной мутантной копии гена, что дополнительно помешало вирусу заражать клетки.

Конечно, пересадка костного мозга — процедура слишком рискованная, чтобы с ее помощью можно было лечить от ВИЧ всех пациентов, а не только больных лейкемией. Тем не менее случай «следующего берлинского пациента» дал ученым много нового. Он показал, что для трансплантации костного мозга ВИЧ-положительным пациентам подходит больше доноров, чем считалось раньше. Кроме этого, по словам Льюин, новые знания пригодятся для разработки препаратов, основанных на «вырезании» гена CCR5 с помощью CRISPR-Cas9. Например, теперь исследователи понимают, что технология, вероятно, поможет в лечении, даже если отредактирует ген не во всех стволовых клетках костного мозга, а только в части.