редактирование генов

В геноме человека могут быть скрыты тысячи мутаций, из-за которых синтез белка нарушается, и клетки начинают производить укороченные и нефункциональные молекулы. Такие ошибки называются «нонсенс-мутациями», и именно они становятся причиной почти четверти наследственных заболеваний. Обычно для каждого из них приходится придумывать собственную терапию, долгую и дорогую. Но команда ученых из Института Брода в Кембридже предложила новый подход лечения нонсенс-мутаций c применением молекул тРНК.

Попытки использовать тРНК предпринимались и раньше. Некоторые исследователи доставляли их с помощью вирусов, другие же заключали в липидные оболочки, похожие на те, что применяются в мРНК-вакцинах. Эти решения срабатывали на животных, но имели серьезные недостатки в виде иммунных реакций и регулярных повторных инъекций. Подход PERT теоретически позволяет обойти обе проблемы: однажды встроенный ген супрессорной тРНК начинает работать постоянно, без необходимости дополнительного вмешательства.

Лаборатория начала с экспериментах на человеческих клетках с реальными мутациями. Проверялись варианты, вызывающие тяжелые наследственные болезни: муковисцидоз, болезнь Баттена, Тея-Сакса и Ниманна-Пика. Несмотря на наличие ранних стоп-кодонов, рибосомы клеток снова начали производить полноценный белок, пусть и не на идеальном уровне, но достаточно для восстановлении функции.

Далее метод проверили на мышах с мутацией, из-за которой организм перестаёт вырабатывать нормальный белок IDUA. У людей аналогичное нарушение приводит к синдрому Херлера — тяжелому накопительному заболеванию, при котором в клетках скапливаются токсичные продукты обмена. Даже 7–8% от нормального уровня белка оказались достаточно сильным улучшением, и симптомы у животных заметно ослабли.

Конечно, ученые признают, что подход ещё далёк от клиники. Супрессорные тРНК могут вести себя по-разному в различных тканях, и универсальной одной молекулы на все случаи не получится. В лёгких и печени потребуются разные количества таких тРНК, иначе эффект может оказаться слабым или небезопасным. Но именно это направление теперь и стало новой областью работы лаборатории: теперь ученые хотят создать «банк» вариантов для разных клеточных контекстов.

Если усилия окажутся успешными, больницы смогут хранить в своих морозильниках готовые инструменты редактирования, которые можно будет адаптировать под разные наследственные болезни. PERT может стать важным шагом к медикаментам, которые лечат саму природу повреждения, и делают клетку способной работать несмотря на генетические ошибки.