выносливость лошадей

Лошади — одни из самых быстрых и выносливых животных: во время галопа они потребляют вдвое больше кислорода на килограмм массы тела, чем даже самые выносливые спортсмены. Этот кислород насыщает митохондрии клеток, стимулируя выработку АТФ — ключевого источника энергии для мышц. Однако столь интенсивное производство «клеточного топлива» сопровождается побочным эффектом: образуются активные формы кислорода (АФК), которые могут повреждать клетки. Как лошади преодолели это ограничение природы и стали непревзойдёнными марафонцами, давно интересует учёных.

В недавнем исследовании, опубликованном в Science, американские учёные под руководством Элии Духа из Университета Джонса Хопкинса выявили ключевую мутацию, которая позволяет лошадям безопасно вырабатывать такое количество АТФ. Именно эта генетическая особенность помогла предкам лошадей — небольшим млекопитающим размером с собаку — за миллионы лет эволюционировать в одних из самых выносливых животных на планете.

Изначально исследователи вовсе не планировали изучать лошадей. Их интересовала система из двух белков — KEAP1 и NRF2, — которая есть у всех позвоночных, включая человека. Она защищает клетки от окислительного стресса и поэтому считается перспективной мишенью для лечения рака, воспалительных и возрастных заболеваний. Так, нарушения в работе этой системы связаны с раком, заболеваниями нервной системы, такими как болезнь Альцгеймера, заболеваниями сетчатки, синдромом раздражённого кишечника, а также с процессами старения в целом. Белок-антиоксидант NRF2 нейтрализует вредные молекулы и участвует в производстве АТФ, что позволяет клеткам работать эффективнее. Однако избыточная активность NRF2 может приводить к развитию опухолей и другим нарушениям. Поэтому его «контролирует» белок KEAP1: он «блокирует» NRF2, позволяя ему включаться только при накоплении АФК.

Элия Дух задался вопросом, как эта система работает у разных животных и можно ли извлечь из этого полезную информацию для медицины. Вместе с эволюционным биологом и биохимиком Джанни Кастильоне он проанализировал сотни геномов позвоночных в поисках мутаций в гене KEAP1. Оказалось, что у птиц этот ген почти исчез — вероятно, в результате адаптации к экстремальным нагрузкам во время полёта. У лошадей же исследователи обнаружили странную вещь: их вариант гена KEAP1, судя по последовательности ДНК, должен был кодировать короткий и, вероятно, нефункциональный белок. Но при выращивании клеток в лаборатории оказалось, что KEAP1 работает нормально. «Я, конечно, сначала подумал, что ошибся, — вспоминает Кастильоне. — Но потом меня осенило».

Выяснилось, что мутация в гене KEAP1 повлияла на структуру белка совсем не так, как ожидали ученые. По данным генома, эта мутация изменила кодон мРНК с CGA, кодирующего аргинин, на UGA — стоп-кодон, который обычно сигнализирует о завершении синтеза белка. Однако кодон не останавливал синтез белка, а вместо этого кодировал аминокислоту цистеин. Это явление, известное как сквозное прочтение стоп-кодона, широко встречается у вирусов, но крайне редко у многоклеточных. У млекопитающих оно обнаружено впервые. Дополнительный цистеин делает KEAP1 чувствительнее и ускоряет его реакцию на стресс. В результате клетки лошадей быстрее адаптируются к физическим нагрузкам.

Ученые считают, что мутация в KEAP1 сыграла ключевую роль в эволюции лошадей. Их предки, животные размером с собак, сталкивались с хищниками на степных просторах. Чтобы в этих условиях, они были вынуждены искать новые способы адаптации. Этот «жестокий эволюционный отбор» потребовал от предков лошадей постоянного поиска «инновационных» решений для выживания, как отметил Кастильоне.

Открытие ученых раскрывает новые аспекты работы KEAP1 и открывает перспективы создания препаратов, воздействующих на те же участки человеческого белка, которые сделали лошадей выносливыми бегунами. Понимание того, как небольшое изменение в ДНК может повлиять на работу системы KEAP1-NRF2, дает надежду на разработку терапий, замедляющих старение и помогающих при воспалительных и возрастных заболеваниях, связанных с окислительным стрессом клеток. «Эволюция уже нашла решение, и мы знаем, что этот механизм работает», — заключает Кастильоне.