мусорная днк

Белок-кодирующие гены составляют лишь около 2% нашего генома, а остальные 98% долго считали нефункциональной, «мусорной» ДНК. Однако именно в этой части генома находятся «генетические переключатели» — участки ДНК, которые определяют, когда и насколько активно работают гены. Один из типов таких переключателей — энхансеры. Они запускают работу конкретных генов и часто располагаются далеко от них, что затрудняет их изучение. При этом в каждом типе клеток активен свой набор энхансеров.

В недавнем исследовании, опубликованном в Nature Neuroscience, команда учёных из Сиднея изучила энхансеры в астроцитах — клетках мозга, которые поддерживают нейроны и, как известно, участвуют в развитии болезни Альцгеймера. Чтобы понять, какие из почти тысячи потенциальных энхансеров работают в этих клетках, исследователи использовали метод CRISPR-интерференции (CRISPRi) в сочетании с секвенированием РНК отдельных клеток.

С помощью CRISPRi учёные по очереди временно «выключали» каждый энхансер и затем измеряли, как меняется активность генов в отдельных клетках. Если она изменялась, это означало, что энхансер действительно работает и позволяло определить, какие гены он контролирует. В итоге из примерно 1000 проверенных энхансеров функциональными оказались около 150, причём многие из них управляли генами, связанными с болезнью Альцгеймера. На практике это означает, что учёные смогут точно настраивать работу генов, воздействуя на энхансеры с помощью генного редактирования.

По словам профессора Ирины Войнеагу, руководившей исследованием, полученные данные важны не только для изучения болезни Альцгеймера. Похожие изменения в некодирующей части генома находят и при других заболеваниях нервной системы, а также при таких заболеваниях, как гипертония и диабет.

Исследователи подчёркивают, что это первый CRISPRi-скрининг такого масштаба, проведённый в клетках мозга, который позволил составить подробный каталог работающих энхансеров в астроцитах. Учёные планируют использовать эти данные для обучения ИИ-моделей, способных предсказывать функциональные энхансеры и в других типах клеток, что может сэкономить годы лабораторной работы. Уже сейчас команда Google DeepMind применяет этот набор данных для тестирования своей модели AlphaGenome.

Хотя, по словам профессора Войнеагу, до практического применения этих результатов в медицине ещё далеко, исследование открывает новые перспективы для генной терапии. Подходы, нацеленные на энхансеры, позволят тонко настраивать работу генов в астроцитах, не изменяя сами гены и не затрагивая другие клетки мозга. Подобный метод уже применяют в медицине: первый одобренный препарат генного редактирования для лечения серповидноклеточной анемии воздействует не на сам ген, а на энхансер, работающий в клетках крови.

Как отмечает первый автор исследования Николь Грин, изучение энхансеров может стать важной частью прецизионной медицины: