борьба с вирусами

Между бактериями и поражающими их вирусами, бактериофагами, разворачивается настоящая «эволюционная гонка вооружений». Даже система CRISPR-Cas, которую сейчас используют в лабораториях для редактирования генома, возникла как механизм защиты от бактериофагов. С помощью CRISPR, а также другой защитной системы — рестрикции-модификации — бактерии распознают и уничтожают ДНК вирусов.

За последние десять лет, с момента открытия CRISPR, у бактерий обнаружили множество систем противовирусного иммунитета. Одна из них, описанная в 2020 году система DRT, основана не на расщеплении, а, наоборот, на синтезе ДНК с помощью специальных ферментов — обратных транскриптаз. Но как именно синтез ДНК обеспечивает противовирусную защиту, до сих пор оставалось неизвестным.

Механизм работы системы DRT раскрыли ученые Колумбийского университета под руководством Сэма Стернберга. Как выяснили исследователи, DRT заставляет зараженные клетки бактерий входить в «состояние покоя», когда рост клетки и обмен веществ в ней останавливаются. В таких неактивных клетках вирус не может размножаться и распространяться дальше по популяции, на чем и основана защитная система. А ключевую роль в такой защите играет ген, который «создается» обратной транскриптазой путем синтеза ДНК. Этот ген ученые назвали Neo. Получается, вопреки традиционным представлениям, ген Neo не «записан» в хромосоме, а «создается» и существует только во время инфекции.

Изучая работу защитной системы у бактерии Klebsiella pneumoniae, исследователи обнаружили, что «шаблоном» для синтеза ДНК гена Neo служит специальная длинная некодирующая, то есть регуляторная, РНК. В незараженных клетках обратная транскриптаза создает на матрице этой РНК одну цепь комплементарной ДНК, или кДНК. А при инфицировании фагом происходит синтез второй цепи и, как результат, образование двуцепочечной ДНК. Причем полученная ДНК представляет собой длинную последовательность, состоящую из повторяющихся «звеньев». Эти «звенья» формируются на основе короткого участка молекулы РНК, свернутой в замкнутую петлю. Обратная транскриптаза многократно «копирует» эту петлю, один за другим «штампуя» одинаковые участки ДНК. С этой ДНК, в свою очередь, считывается множество длинных молекул мРНК, которые используются для производства белков Neo. Именно они и останавливают рост клетки, зараженной фагом.

Ученым предстоит ответить еще на множество вопросов: как белок Neo вызывает остановку роста? Существуют ли подобные «внехромосомные» гены в других организмах? Однако уже ясно, что описанный в статье механизм переворачивает традиционные представления о работе генов и, по словам Стенберга, «ставит под сомнение саму центральную догму молекулярной биологии». Согласно ей, информация, закодированная в ДНК, «переводится» в РНК, а та, в свою очередь, в белок. А в случае гена Neo РНК сначала «переводится» в ДНК путем обратной транскрипции, затем снова в РНК, и, наконец, в белок.

Стернбергу и его коллегам не терпится найти подобные механизмы вне защитных систем бактерий, может быть, даже у других организмов. «Ретроэлементы (прим. встроенные в геном вирусы) и обратные транскриптазы повсеместно распространены в живом мире, — говорит Стернберг. — Только представьте, что в клетках человека [тоже] есть обратные транскриптазы, которые “создают” длинные повторяющиеся молекулы кДНК с функциями, которые невозможно предсказать по одной лишь последовательности генома». По словам ученого, именно эта мысль не дает ему покоя.

В России бактериальные системы противовирусного иммунитета, включая CRISPR-Cas и PARIS, изучает, например, Лаборатория анализа метагеномов в Сколтехе под руководством Артема Исаева. В августе 2024 г. исследователи опубликовали статью в Nature о том, какие ответные механизмы «придумали» вирусы, чтобы противостоять бактериальной системе PARIS.