антибиотикорезистентность

Один из основателей современного научного института, швейцарский врач Парацельс писал: «Все есть лекарство и яд, лишь доза определяет то и другое». И ведь не всегда больше, значит лучше.

Александр Флеминг, человек, по счастливой случайности, как он потом сам признавался, открывший миру пенициллин, в своей Нобелевской речи в 1945 году говорил о том, что опасность антибиотиков состоит именно в малой дозировке. Его беспокоило, что после введения пенициллина во врачебную практику, появились первые штаммы золотистого стафилококка с лекарственной устойчивостью. Это означало лишь одно: вырастить в лаборатории штамм бактерий, устойчивых к определенному антибиотику нетрудно, достаточно использовать такие концентрации вещества, которые не препятствуют жизни микроорганизмов. Опасность кроется в том, что использование таких доз «закаляет» бактерии, делая их сильнее при следующей жизнеугрожающей атаке. А ведь это касается не только условий научной лаборатории: каждый из нас своего рода резервуар для бактерий, навыки и способности которых мы в силах регулировать. Приведем пример. У пациента заболело горло, он покупает антибиотик и начинает принимать его в недостаточном количестве, чтобы убить болезнетворные бактерии, но достаточном, чтобы заставить их начать сопротивляться антибиотику. Затем он случайно заражает свою жену. У нее возникают все те же симптомы, лечится она все тем же антибиотиком, однако ее состояние становится только хуже. Так, халатное отношение пациента к применению антибиотиков изменило природу бактерий, сделав их сильнее, и привело к удручающему исходу.

Хотя приведенный выше пример и является показательным, это все же не единственная причина появления феномена антибиотикорезистентности. Чтобы раскрыть всю сущность его возникновения, следует дать четкое определение этого понятия. Основным термином для определения этого феномена является «антимикробная резистентность» (antimicrobial resistance) — АМР. Устойчивость бактериальных возбудителей инфекционных болезней к различным терапевтическим препаратам определяется как «антибактериальная резистентность», а их устойчивость к антибиотикам — веществам биологического происхождения или полусинтетическим производным, полученными на их основе, — как «антибиотикорезистентность» [1].

Рисунок 1. Хронологическая шкала появления устойчивости бактерий к некоторым антибиотикам

Несмотря на повышенное внимание к проблеме устойчивости к противомикробным препаратам (УПП), частота инфекций с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ) продолжает расти [2-4]. Серьезную озабоченность вызывают средние показатели в 76 странах — 42 % для устойчивой к цефалоспоринам третьего поколения (бактерицидные антибиотики) кишечной палочки и 35 % для золотистого стафилококка, устойчивого к антибиотику метициллину. Чтобы лучше понимать масштаб проблемы: только в 2019 году бактериальная АМР стала непосредственной причиной 1,27 миллиона смертей в мире и способствовала 4,95 миллиону смертей [5].

К сожалению, темпы открытия новых противомикробных препаратов значительно снизились из-за таких факторов, как низкая рентабельность и смещение приоритетов фармацевтической промышленности [6]. Эта ситуация еще больше усугубляет кризис УПП, представляя собой серьезную проблему для общественного здравоохранения, медицины и даже экономики. Более того, резистентность к вновь разработанным препаратам теперь часто наблюдается вскоре после их введения.

Помимо смертности и инвалидности, АМР влечет за собой значительные экономические издержки. По оценкам Всемирного банка, к 2050 году АМР может привести к дополнительным расходам на здравоохранение в размере $1 трлн , а к 2030 году — к потерям валового внутреннего продукта (ВВП) в размере от $1 трлн до $3,4 трлн в год [7]. Для человечества это все может означать только одно — бороться с этим нужно незамедлительно, иначе темпы научно-технического прогресса потеряют всякое значение на фоне смертности людей от простых инфекций, которые раньше успешно поддавались терапии.

Чтобы понять, как решать ту или иную проблему, следует посмотреть в ее корень. Почему бактерии становятся устойчивыми к антибиотикам, и кто в этом действительно виноват? Кроме неправильного приема антибактериальных препаратов в терапии инфекций у людей, основным потребителем антибиотиков является сельское хозяйство. Неправильное применение таких препаратов, а также ненадлежащая утилизация отходов животноводства определяют наибольшую долю циркулирующих антибиотиков в экологических сообществах, и, как следствие, возникновению устойчивости микроорганизмов к антибактериальным препаратам.

Может сложиться впечатление, что при ограничении использования антибиотиков, проблема устойчивости к ним будет побеждена, однако это в корне неправильное утверждение, ведь возникновение резистентности бактерий это природный механизм. Неверно считать, что роль антибиотиков только в том, чтобы люди могли давать отпор бактериальным инфекциям, ведь природа заложила в них гораздо более фундаментальные функции.

Для того чтобы эволюционно выгоднее сосуществовать, бактерии используют различные сигнальные молекулы, роль которых состоит в передаче информации об изменении внутренней и внешней среды. Антибиотики являются именно такими молекулами [8]. Эти механизмы существовали еще до появления многоклеточной жизни, и, например, у актиномицетов, главных продуцентов всех антибиотиков на Земле, биосинтез антибиотиков стрептомицина и эритромицина существует более 500 млн лет [9].

Рисунок 2. Выявление устойчивости микроорганизмов к антибиотикам методом дисков

Так, устойчивость микроорганизмов к антибиотикам — это механизм, определяемый генетически, то есть за устойчивость к тем или иным антимикробным агентам отвечают конкретные гены. Такие «навыки» микроорганизмы приобретают двумя способами: это либо их родовая природа, либо приобретенный признак. В первом случае гены устойчивости находятся в бактериальной хромосоме и передаются по наследству и такая резистентность является постоянной. Во втором случае, устойчивость к антибиотикам бактерии получают с помощью специальных мобильных генетических элементов, таких как транспозоны и/или плазмиды от других бактерий, чтобы сохранить жизнеспособность в условиях появления в среде нового антибиотика и подавления основной части микробной популяции [10].

В процессе эволюции бактерии разработали целый арсенал приемов борьбы с антибиотиками, мы же рассмотрим только несколько основных и наиболее распространенных.

1. Выведение антибиотиков из микробной клетки, или эффлюкс. Как говорится, любая гениальная идея, в сущности, очень проста. Не умеешь бороться с антибиотиками — не борись, просто выведи их из клетки.
2. Уменьшение проницаемости клеточной оболочки. Такой механизм существует только у бактерий, имеющих внешнюю мембрану.
3. Модификация мишеней антибиотиков в бактериальной клетке путем случайных мутаций. Так, антибиотик не находит своей мишени и становится безвредным для конкретной бактерии.
4. Разрушение структуры антибактериального препарата до безвредных для клетки соединений. Тяжелая артиллерия в мире бактерий, устойчивых к антибиотикам.

Это только малая часть «негласной борьбы» бактерий с антибиотиками, другие модификации чаще всего связаны именно с преобразованиями мишени антибиотика или с совершенствованием механизмов метаболизма конкретных антибиотиков. Несмотря на всю сложность этих изменений, бактерии все же одерживают успех в своем нелегком деле, чего не скажешь о нас.

Когда задается вопрос «что делать?», прежде всего нужно осмыслить масштабы. Количество человеческих жизней, затронутых проблемой антибиотикорезистентности, вызывает серьезную тревогу. УПП сейчас это комплексная проблема, требующая коллективного многосекторального подхода.

Так, страны мира взяли на себя обязательство осуществлять принципы, изложенные в Глобальном плане действий (ГПД) по борьбе с УПП [11], принятом на сессии Всемирной ассамблеи здравоохранения в 2015 г., а также разработать и осуществлять многосекторальные планы действия на национальном уровне. До одобрения ГПД в 2015 г. глобальные усилия по противодействию УПП осуществлялись, в частности, в рамках Глобальной стратегии ВОЗ по сдерживанию устойчивости к противомикробным препаратам, которая была разработана 2001 г. и описывает комплекс мероприятий, направленных на замедление процесса формирования и распространения УПП.

При этом каждый из нас способен внести свой вклад в решение этой проблемы. Следует придерживаться строгих правил приема антибиотиков, следуя указаниям врача, не использовать такие препараты без назначения специалиста, а также не делать антибиотики волшебным лекарством от всех недугов.

Феномен резистентности микроорганизмов к лекарственным препаратам стремительно набирает обороты, превращаясь в глобальную эпидемию с катастрофическими последствиями. 14 июня 2024 года Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) представила новый доклад об антибактериальных препаратах, которые включают антибиотики на этапах доклинических и клинических испытаний. Хотя количество антимикробных лекарственных средств возросло с 80 в 2021 г. до 97 в 2023 г., тем не менее острое беспокойство вызывает вопрос о создании новых, инновационных средств для лечения инфекционных заболеваний, вызванных антибиотикорезистентными штаммами, которые могли бы прийти на смену имеющимся антибиотикам, теряющим свою эффективность в результате повсеместного применения [12].

В этом отношении перспективным является применение различных альтернативных подходов, которые были бы лишены недостатков классической терапии, а также модификация существующих подходов, для дальнейшего, возможно, синергичного действия упомянутых видов терапии.

Количество накопленных знаний, ценность открытий и трепет к познанию нового и неизведанного не должен угаснуть на фоне смещения приоритетов к поиску новых антимикробных средств. Именно поэтому своевременно принятые меры по борьбе с проблемой устойчивости микроорганизмов к антибиотикам, могут во многом не только добавить года к жизни, но и жизнь к годам.